Giới thiệu sinh lý bệnh sẹo trứng cá. Vai trò, miễn dịch bẩm sinh

Giới thiệu

Mụn trứng cá là bệnh phổ biến ảnh hưởng 90% ở nam và 80% ở nữ có độ tuồi 16-17. Mụn trứng cá thường sẽ giảm sau 25 tuổi nhưng khoảng 1% nam giới và 5% nữ giới vẫn tiếp tục bị mụn trứng cá cho đến 40 tuổi [1-4]. Mụn trứng cá có thể là bệnh nguyên phát của tuyến bã nhờn hoặc do nhiễm khuẩn. Nguyên nhân của mụn là do sự keratin hóa bất thường của thượng bì nang lông [5, 6] kèm với ảnh hưởng thứ phát lên tuyến bã nhờn do tác dụng của Propionibacterium acnes và miễn dịch tế bào của cơ thể. Sẹo xuất hiện sớm khi bị mụn và có thể ảnh hưởng đến 95% bệnh nhân bị mụn trứng cá. Đây là hậu quả liên quan đến độ nặng của mụn trứng cá và do trì hoãn việc điều trị. Tất cả các loại mụn, từ sẩn mủ cho đến nang nốt đều có thể để lại sẹo do đó cần phải bắt đầu điều trị mụn một cách phù hợp sớm nhất có thể

Vai trò của quá trình viêm

Sẹo thực ra là hậu quả của quá trình viêm sâu. Viêm trong mụn trứng cá là quá trình gồm 2 giai đoạn, trong giai đoạn đầu các tế bào bạch cầu lympho và bạch cầu trung tính sẽ tác động đến thành nang lông đang bị suy yếu của các nhân mụn đóng (closed comedone) và nếu thành này bị thủng, các chất chứa bên trong nang lông sẽ thoát ra lớp bì và đưa đến nhiều loại tổn thương khác nhau (giai đoạn 2) [7]. Nghiên cứu về nguyên nhân gây thủng thành nang lông đã được thực hiện từ rất lâu. Đầu tiên, người ta cho rằng nguyên nhân là do những acid béo tự do từ quá trình thủy phân triglyceride tuyến bã bởi enzyme lipase được tiết ra bởi P.acne. Những chất kích ứng này được cho là có thể xâm nhập qua thành nang lông. Tuy nhiên, sự nghi ngờ dựa trên cơ sở sinh lí học là liệu có thể tạo
ra đủ lượng acid béo tự do để gây ra hiệu ứng viêm hay không [8, 9]. Hơn nữa, P. acnes đóng vai trò quan trọng trong quá trình gây viêm, với khả năng hóa hướng động đối với các tế bào bạch cầu đa nhân bằng cách giải phóng ra các chất hóa học có trọng lượng phân tử thấp [10] có thể phân tán qua thành nang lông còn nguyên vẹn và điều này giúp giải thích cho sự hiện diện của các tế bào bạch cầu ở bên trong nang lông. Bạch cầu đa nhân trung tính trung hòa P. acnes bằng cách tiết enzyme thủy phân bên trong nang lông, tuy nhiên lại không giết được vi khuẩn [11]. Ngoài ra còn có sự góp mặt của các kháng thể gắn vào P. acnes trong các vi nhân mụn (microcomedones) và sự tương tác với những kháng thế này có thể giải phóng các enzyme protease thủy phân góp phần làm yếu thành nang lông và gây ra sự rò rĩ các chất kích ứng bên trong vào lớp bì da [7].

Khi xâm nhập vào lớp bì từ lỗ thủng thành nang lông, thì lông, lipids, keratin, và vi khuẩn sẽ gây ra phản ứng viêm như phản ứng với vật thể lạ trên da. Quá trình thoái biến của vi khuẩn và những cấu trúc khác có xảy ra nhưng sự phá hủy và tiêu hóa bên trong tế bào lại không hoàn toàn. Hậu quả là, các bạch cầu trung tính sẽ giải phóng các enzymes và những yếu tố tiền viêm vào môi trường ngoại bào ở da. Các chất được giải phóng hoạt hóa cả hai con đường bổ thể cổ điển và thay thế, bao gồm yếu tố hóa hướng động bạch cầu trung tính C5a, yếu tố này sẽ thu hút thêm nhiều bạch cầu trung tính đến để khuếch đại phản ứng viêm [13]. Mức độ viêm trong sẹo trứng cá có liên quan đến lượng kháng thể kháng P. acnes [14]. Những bệnh nhân không may bị mụn trứng cá viêm nặng có sự gia tăng tỉ lệ biến đổi tế bào limpho đáp ứng với kháng nguyên P. acnes, bất thường thực bào và hóa hướng động bạch cầu trung tính, và sự hoạt hóa quá mức của các đại thực bào. Tuy nhiên cũng có bằng chứng phản bác lại khả năng gây viêm da của P. acnes vì vi khuẩn này thường chết rất nhanh trong mô của người. Dường như khả năng gây đáp ứng viêm xảy ra bất kể sự hiện diện của vi khuẩn trong da là sống hay chết. Do đó, P. acnes là tác nhân đóng vai trò gây thủng thành nang lông cũng như có vai trò trong bậc thang hóa hướng động và tiền viêm diễn ra sau đó.

Miễn dịch bẩm sinh và quá trình viêm

Miễn dịch bẩm sinh dường như đóng vai trò trong việc hình thành sẹo trứng cá. Trong một nghiên cứu gần đây [15], hai dữ liệu miễn dịch khác nhau ở thượng bì giữa bệnh nhân bị mụn trứng cá có và không có xu hướng hình thành sẹo đã được xác định. Việc không hình thành sẹo sau mụn trứng cá (cả trong trường hợp da viêm hoặc không viêm) có liên quan đến sự kém biểu hiện của các marker tiền viêm (toll-like receptor 4[TLR4], IL 2), maker sửa đổi (TIMP-2, cJUN), và các cytokine ức chế miễn dịch (IL-10) ở lớp thượng bì/bì nông. Sự biểu hiện của IL-2 (một cytokine viêm), 2 yếu tố sửa đổi (TIMP-2, cJUN), và IL-10 cao hơn ở những tổn thương mụn viêm gây sẹo so với những tổn thương mụn viêm không gây sẹo. Việc xác định được mức độ biểu hiện của những marker viêm khác nhau trong giai đoạn sớm của quá trình lành mô da ở những bệnh nhân có xu hướng bị sẹo đã chứng minh rằng quá trình viêm quá mức trong giai đoạn lành mô ở lớp bì có thể đưa đến hình thành sẹo [16].

Hoạt hóa tế bào sừng (keratinocytes) cũng là sự kiện diễn ra sớm trong chuỗi phản ứng viêm diễn ra trước quá trình viêm da. Các tế bào sừng trong mụn trứng cá được hoặt hóa ngay khi hệ vi khuẩn bị thay đổi bởi P. acnes [17]. Đặc biệt, toll-like receptor khởi phát quá trình sản xuất các cytokine viêm như IL-8, TNF-α, và IL-2 và phân tán chúng từ thượng bì vào nang lông trong lớp bì, làm khuếch đại quá trình viêm tại chỗ ở bì sâu và gây vỡ nang lông [18].

Ngoài ra, sự biểu hiện quá mức của cytokine viêm IL-2 (đây là cytokine đặc hiệu cho đáp ứng miễn dịch của tế bào Th1 (CD4)) ở cả lớp thượng bì/bì nông trên da bình thường và trong sẩn mụn của những bệnh nhân có xu hướng bị sẹo so với những người không có xu hướng bị sẹo. Hơn nữa, sự biểu hiện của IL-2 cao hơn nhiều ở trên da thường và da bị
viêm ở những bệnh nhân có xu hướng hình thành sẹo. Cytokin này giúpkéo dài tình trạng hoạt hóa viêm của hệ miễn dịch bẩm sinh bằng cách duy trì sự hoạt hóa và tăng sinh của tế bào lympho T CD4+ xung quanh nang lông và trong thượng bì [19]. Sự xâm nhập của tế bào T CD4 quanh nang lông ở những bệnh nhân xu hướng tạo sẹo nhiều hơn so với những người không có xu hướng tạo sẹo [16]. Nồng độ IL-10 cao rõ rệt ở da thường của những bệnh nhân dễ bị sẹo so với những người không có xu hướng tạo sẹo cũng đã được báo cáo [15]. Sự tăng biểu hiện của IL-10 cũng làm tăng duy trì tình trạng viêm mạn tính do sự có mặt của P. acnes, đặc biệt là những chủng P. acnes đề kháng [20].

Với những marker điều chỉnh, sự biểu hiện của cJUN và AP-1 yếu hơn ở cả da bình thường và sẩn mụn ở những bệnh nhân không có xu hướng tạo sẹo đã được xác nhận trong nhiều nghiên cứu khác nhau [15,21]. Những kết quả nghiên cứu đó xác nhận rằng ngay cả trong thượng bì thì mức độ hoạt hóa AP-1 sẽ cao hơn ở những người có xu hướng tạo sẹo.

Metalloproteinases (MMPs) và những chất ức chế của chúng (TIMPs) quyết định cấu trúc của chất nền ngoại bào. Sự biến đổi tỉ số TIMP/MMP là cực kì quan trọng trong quá trình lành vết thương bằng cách kiểm soát sản xuất và chuyển hóa collagen. MMP-9 đã được báo cáo có thể làm tăng số lượng sẩn mụn ở những bệnh nhân có xu hướng tạo sẹo
[15]. Tóm lại, thượng bì bình thường trên lâm sàng của những bệnh nhân mụn trứng cá có xu hướng tạo sẹo có mức độ hoạt hóa hệ miễn dịch bẩm sinh khác với những bệnh nhân không có xu hướng để lại sẹo. Sự khác biệt này được đặc trưng bởi sự tăng biểu hiện của TLR2, IL-2, cJUN, TIMP-2, MMP-9, và IL-10. Những protein này có ảnh hưởng đến 2 tỉ số quan trọng liên quan đến sự hình thành sẹo: tỉ số đầu tiên là sự kiểm soát thời gian viêm (IL-10/IL2) và tỉ số còn lại là điều hòa quá tình lành (MMP9-TIMP-2).

Những nhân tố khác như tiểu cầu có thể đóng vai trò quan trọng. Tiểu cầu có vai trò rất quan trọng trong quá trình lành vết thương và tiểu cầu được hoạt hóa cũng có thể tương tác với các tế bào miễn dịch và vi khuẩn. Các tế bào tiểu cầu người biểu hiện ra rất nhiều thụ thể nhận diện vi khuẩn như TLR4. Hoạt hóa TLR4 trên bề mặt tiểu cầu đưa đến việc
sản xuất các cytokine và các chemokine, giúp thu hút các tế bào bạch cầu trung tính, thoái hóa vi khuẩn cũng như hoạt hóa miễn dịch thích ứng và kích thích phản ứng viêm thông qua miễn dịch [22,23]. Nhiễm P. acnes có thể gây hoạt hóa tiểu cầu. Quá trình hoạt hóa tiểu cầu thu hút MMPs đến những vị trí của tổn thương mụn ban đầu và giúp làm lành vết thương và hình thành sẹo. Sự gia tăng nồng độ của marker hoạt hóa tiểu cầu PF4 ở những bệnh nhân mụn trứng cá nặng cho thấy được vai trò quan trọng của tiểu cầu trong quá trình lành bất thường của da và quá trình tạo sẹo.

Tạo sẹo

Tổn thương collagen và những mô khác trong quá trình viêm ở bệnh nhân mụn trứng cá sẽ dẫn đến sự thay đổi cấu trúc da và xơ hóa vĩnh viễn. Kiểu đáp ứng miễn dịch của những bệnh nhân có xu hướng tạo sẹo khác với những người không có xu hướng tạo sẹo [15,16]. Đã có báo cáo cho rằng sự hiện diện của tế bào T CD4+ trong những tổn thương viêm của
những người dễ tạo sẹo chỉ bằng một nữa so với những người không tạo sẹo [24]. Tuy nhiên, một tỉ lệ cao những tế bào này các tế bào nhớ nội tại của da, do đó người ta cho rằng những bệnh nhân có xu hướng tạo sẹo nhạy cảm với những kháng nguyên là tác nhân. Trong những tổn thương kéo dài từ 6-58 tiếng thì số lượng đại thực bào, mạch máu và các phân tử kết dính mạch cao hơn ở người có xu hướng tạo sẹo so với người không
tạo sẹo, trong khi đó số lượng tế bào Langerhans và mức độ hoạt hóa tế bào thấp hơn trong tổn thương ở những người có xu hướng tạo sẹo. Đều này cho thấy những người này đáp ứng không hiệu quả đối với những kháng nguyên tác nhân. Tuy nhiên, những vết thương đang hồi phục của những người có nguy cơ tạo sẹo có sự tăng cường điều chỉnh đáp ứng với mức độ hoạt hóa tế bào cao hơn và tăng cường các đại thực bào và tế bào nhớ nội tại da [25].

Sẹo thường hình thành thông qua các pha cụ thể của các giai đoạn lành vết thương: giai đoạn viêm, tạo hạt, và tái tổ chức. Tổn thương ở lớp bì sẽ làm tăng hoặc giảm thể tích mô da và thường làm xấu hình thái của da theo tuổi như là kết quả của thay đổi da bình thường. Ngược lại, tổn thương nếu chỉ giới hạn ở thượng bì hoặc lớp bì nhú thì có thể lành mà không để lại sẹo.

Từ quan điểm của mô bệnh học, sẹo được chứng minh là dày và chứa nhiều collagen được kéo căng và xếp trên cùng một mặt phẳng đóng vai trò như là thượng bì. Nói cách cụ thể hơn, Sẹo phì đại như là một đảo chứa các sợi collgen lớp bì, các mạch máu máu nhỏ, và các nguyên bào sợi [26]. Sẹo có tỉ lệ xuất hiện cao gấp 5-15 lần ở người Mỹ gốc phi và cao gấp 3-5 lần ở người châu Á so với người da trắng. Ước tính tình trạng sẹo ảnh hưởng từ 4.5 % đến 16% đối với cộng đồng người Mỹ gốc phi và người Hispanic [27].

Sẹo trứng cá được phân loại thành: ice pick, rolling, và boxcar [12,28]. Sẹo ice pick thường có kích thước nhỏ hơn (<2 mm) và sâu tạo thành một kênh sâu đến lớp bì hoặc mô dưới da. Mặc dù lỗ miệng sẹo nhỏ hơn và dốc đứng, nhưng nếu có đáy rộng thì sẽ được phân loại là sẹo boxcar. Sẹo ice pick thường thấy ở da vùng má. Sẹo boxcar được chia thành sẹo nông (< 0.5 mm) hoặc sâu (> 0.5 mm) và thường có đường kính 1.5-4 mm. Sẹo loại này có bờ rõ, dốc và gần như là dốc đứng. Sẹo rolling có thể có hình tròn hoặc hình đường, thường có đường kính lớn hơn 4 mm và có bờ sẹo nghiêng tiếp nối với da bình thường (hình 2.1)