Bài viết Một số thuốc bôi điều trị nám: Những điều cần biết được dịch bởi bác sĩ Phạm Tăng Tùng từ sách “ĐIỀU TRỊ NÁM Ở NGƯỜI CHÂU Á” của tác giả Ma.Flordeliz Abad-Casintahan và Hester Gail Lim
1. GIỚI THIỆU
Điều trị nám thường khó khăn và dai dẳng. Nguyên tắc điều trị nám bao gồm bảo vệ da khỏi tia UV, ức chế hoạt động của melanocyte và sinh tổng hợp melanin, cũng như ngăn chặn quá trình vận chuyển các hạt chứa melanin vào tế bào sừng [1]. Do có rất nhiều phương pháp điều trị nám như hiện nay, việc đưa ra lựa chọn điều trị phải dựa trên phân loại nám (nám thượng bì, nám bì hay nám hỗn hợp), màu da của bệnh nhân, các điều trị trước đây, kì vọng cũng như mức độ tuân thủ của bệnh nhân [2].
Sử dụng thuốc bôi vẫn là phương pháp tiêu chuẩn trong điều trị nám. Mục đích của thuốc bôi là làm chậm sự tăng sinh của melanocyte, ức chế hình thành các melanosome và thúc đẩy quá trình phân hủy melanosome [3]. Chất làm trắng lí tưởng là chất có khả năng tác động nhanh, mạnh và chọn lọc lên các tế bào melano- cyte tăng hoạt. Mặc dù có rất nhiều thuốc bôi trên thị trường, tuy nhiên vẫn chưa tìm thấy loại thuốc bôi nào lí tưởng như vậy. Các chất làm trắng có thể can thiệp vào quá trình sản xuất melanin ở nhiều mức độ khác nhau như trong phiên mã và glycosyl hóa tyrosinase, trong quá trình tổng hợp melanin cũng như sự thu nhận và phân bổ của melanosome vào các tế bào sừng, trong quá trình phân hủy tyrosinase và trong sự đổi mới của tế bào sừng bị sắc tố hóa. Nói một cách đơn giản, những chất làm trắng này sẽ can thiệp vào giai đoạn trước, trong và sau của quá trình sinh tổng hợp melanin [4]. Thuốc bôi đặc biệt có hiệu quả trong các trường hợp nám thượng bì [5].
Chương này sẽ thảo luận về các chất bôi khác nhau, cách sử dụng các chất bôi như liệu pháp đơn trị liệu hoặc liệu pháp phối hợp. Sử dụng thuốc bôi đơn trị liệu trong nám đã được ứng dụng từ rất lâu, và xu hướng hiện nay là phối hợp các chất bôi với nhau để mang lại hiệu quả điều trị cao hơn.
2. ĐƠN TRỊ LIỆU
2.1. Hydroquinone (HQ)
Hydroquinone là thuốc bôi điều trị nám được nghiên cứu rộng rãi nhất, mặc dù hầu hết các nghiên cứu gần đây là nghiên cứu về hydroquinone khi phối hợp với các loại thuốc bôi khác. Dihydric phenol, HQ là một hợp chất thơm tự nhiên có khả năng ức sế sinh tổng hợp melanin thông qua ức chế enzyme tyrosinase [6,7]. HQ khi được sử dụng như đơn trị liệu và là thuốc bôi hiệu quả và nồng độ thường dùng từ 2-5% [8]. Tuy nhiên, sau khi sử dụng kéo dài, HQ có thể gây mất sắc tố vĩnh viễn. Các tác dụng phụ khác của HQ gồm gây viêm da kích ứng, ochronosis, và tăng sắc tố sau viêm [9].
HQ thường là thuốc bôi tiêu chuẩn để so sánh khi đánh giá hiệu quả của các loại thuốc bôi khác. Mặc là là tiêu chuẩn vàng trong điều trị nám, nhưng tính an toàn khi sử dụng là một vấn đề đáng lo ngại, do đó HQ đã bị cấm ở một số nước. Do nguy cơ biến chứng ochronosis và mất sắc tố vĩnh viễn khi sử dụng lâu dài, HQ đã bị cấm sử dụng trong các sản phẩm mỹ phẩm ở Châu Âu [10]. Điều này đã làm bùng nổ những nghiên cứu về việc sử dụng phối hợp HQ với các chất khác hoặc tìm kiếm các chất làm trắng khác có tác dụng tương tự nhưng an toàn hơn.
2.2. Azelaic acid
Là một acid dicarboxylic có nguồn gốc từ pityrosporum, azelaic acid là chất có khả năng ức chế đảo ngược hoạt động của tyrosinase. Mặc dù nó không ảnh hưởng trực tiếp đến các tế bào melanocyte bình thường, nhưng nó có khả năng ức chế sự tăng sinh và gây độc đối với các tế bào melanocyte bình thường [3]. Thuốc bôi này đặc biệt hữu ích đối với những bệnh nhân chỉ muốn làm sáng vùng da bị nám, mà không muốn cải thiện tone màu chung của da. Trong một nghiên cứu của Balina và Graupe, azelaic acid 20% có tác dụng tương đương với HQ 4% [11]. Trong quần thể người Thái , khi so sánh HQ 2% với azelaic acid 20% người ta thấy azelaic acid 20% cho hiệu quả tốt hơn, tuy nhiên nhóm người này lại có tỉ lệ tác dụng phụ cao hơn như ngứa, đỏ da thoáng qua, tróc vảy, và thỉnh thoảng bị nhạy cảm da [12].
2.3. Kojic acid
Là một hợp chất 7-pyrone có nguồn gốc từ lên men Aspergillus và penicilli- um [10], kojic acid là một sản phẩm chuyển hóa của nấm có khả năng ức chế hoạt tính catecholate của tyrosinase. Ngoài ra, kojic acid còn có chức năng như là một chất chống oxi hóa mạnh. Để điều trị tăng sắc tố, cần sử dụng kojic acid nồng độ từ 1-4 %. Mặc dù kojic acid có tính ổn định hóa học tốt hơn HQ, nhưng lại ít hiệu quả hơn [13]. Chất kojyl-APPA 5-[(3-aminopropyl)phosphinooxyl]-2- (hydroxymeth- yl)-4H-pyran-4-one được tổng hợp bởi Kim và các cộng sự của mình cho thấy có khả năng xâm nhập tốt hơn và mang lại hiệu quả điều trị cao hơn [14]. Tác dụng không mong muốn của kojic acid là nhạy cảm da, viêm da tiếp xúc và đỏ da [15, 16].
2.4. Vitamin C
Vitamin C bất hoạt ion đồng cần thiết để hoạt hóa các enzyme trong quá trình sản xuất melanin. Ngoài ra, vitamin C còn có thể chuyển dạng melanin từ màu đen đậm sang màu rám nắng nhẹ. Tuy nhiên, vitamin C rất dễ bị oxi hóa trong môi trường nước. Trong một nghiên cứu được tiến hành bởi Espinal-Perez và các cộng sự, L-ascorbic acid 5% được cho là có hiệu quả tương đương với HQ 4% [17]. Các dẫn xuất ổn định hơn như magnesium 5% L-ascorbyl-2-phosphate trong hợp chất kem 10% cũng có hiệu quả trong điều trị nám [18]. Phương pháp điện di cũng được sử dụng để làm tăng khả năng thấm của vitamin C [19].
2.5. Retinoids
Retinoid là thuốc bôi có hiệu quả ở mức trung bình trong điều trị nám. Reti- noid thúc đẩy quá trình mất sắc tố thông qua khả năng đẩy mạnh tăng sinh và thay thế thượng bì, do đó làm giảm thời gian tiếp xúc giữa tế bào sừng với melanocytes [20]. Ngoài ra, chất này cũng làm giảm quá trình vận chuyển melanosome và ức chế phiên mã enzyme tyrosinase [21]. Tác dụng phụ thường gặp của retinoids là đỏ da và bong vảy nhẹ chỗ bôi. Ngoài ra, tăng sắc tố sau viêm cũng có thể là tác dụng phụ khi sử dụng retinoids.
Nồng độ tretinoin được sử dụng trong điều trị nám là từ 0.05 đến 0.1%. Các nghiên cứu ở đối tượng người da trắng [22] đã chứng minh hiệu quả ở mức độ trung bình của thuốc bôi này.
Isotretinoin dạng bôi khi được nghiên cứu trên các bệnh nhân người Thái đã không cho thấy sự khác biệt điểm số MASI và màu sắc da khi so sánh hiệu quả giữa isotretinoin 0.05 % so với nhóm chứng [23].
Adapalen là retinoid thế hệ thứ ba. Trong một thử nghiệm lâm sàng tên 30 phụ nữ Ấn độ bị nám, hiệu quả và tính an toàn của adapalene 0.1% được so sánh với tretinoin 0.05%. Điểm MASI được ghi nhận tại thời điểm trước điều trị, 2 tuần, 6 tuần, 10 tuần và 14 tuần sau điều trị. Kết quả nghiên cứu cho thấy hiệu quả ngang nhau của hai loại thuốc bôi: 37% bệnh nhân giảm điểm MASI khi dùng tretinoin so với 41% bệnh nhân giảm điểm ở nhóm sử dụng adapalen, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Ngoài ra tỉ lệ biến chứng cao hơn được thấy ở nhóm bệnh nhân điều trị bằng tretinoin [24].
2.6. Tranexamic acid (TA)
Tranexamic acid còn được gọi là trans-4(aminomethyl) cyclohexane carbox- ylic acid, một loại acid được sử dụng trong lâm sàng như là một chất tiêu sợi huyết. Tranexamic acid đã cho thấy được tiềm năng của nó trong điều trị nám má bằng cách ức chế tổng hợp melanin. TA gắn vào plamin và plasminogen từ đó làm giảm số lượng arachidonic acid tự do. Sự sụt giảm số lượng này dẫn đến giảm sản xuất prostaglandin và giảm hoạt động của tyrosinase trong melanocytes [6].
Dạng tiêm và uống của TA đã cho thấy khả năng làm giảm nám ở bệnh nhân. Tuy nhiên, kết quả vẫn còn nhiều mâu thuẫn. Trong một nghiên cứu hai nữa mặt của Kanechorn, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa tranexamic acid dạng bôi so với giả dược (placebo), và tỉ lệ biến chứng ở nhóm bôi TA cao hơn nhiều so với nhóm chứng [25]. Banihashemi đã nghiên cứu thuốc bôi tranexamic 5% ở dạng hạt mỡ (dung môi giúp kéo dài hoạt tính của hoạt chất, và tăng tác dụng dưỡng ẩm của sản phẩm). Ở dạng này, tác dụng của TA có thể so sánh được với HQ [26]. Trong một thử nghiệm lâm sàng nữa mặt, mù đôi, ngẫu nhiên khác, Ebrahimi đã so sánh dung dịch bôi 3% tranexamic acid với hỗn hợp 0.01% dexamethasone-3% hydro- quinone và cho thấy kết quả tương đương của hai nhóm thuốc [27]. Velasquez và các cộng sự cũng đã sử dụng phương pháp tiêm TA trong da với kết quả thu được khá khả quan [28]. Do có chưa đầy đủ tài liệu về TA, do đó cần phải có thêm nhiều nghiên cứu để đánh giá hiệu quả sử dụng của TA trong điều trị nám.
2.7. Arbutin
Arbutin là dạng β-glycosylate của HQ được chiết xuất từ bearberry (cây thường xanh dây leo) [10]. Arbutin tồn tại dưới hai dạng, α-arbutin và deoxyarbu- tin, cả hai dạng này đều có hoạt tính ức chế hoạt động của tyrosinase và sự trưởng thành của melanosome. Trong hai dạng thì deoxyarbutin tổng hợp có tác dụng mạnh hơn. Tác dụng của arbutin chủ yếu thông qua khả năng ức chế đảo ngược hoạt động của tyrosinase trong melanosome hơn là ức chế sự biểu hiệu và tổng hợp của tyrosinase. Arbutin ít gây độc lên tế bào melanocyte hơn so với HQ. Mặc dù nồng độ càng cao càng hiệu quả, nhưng arbutin nồng độ cao lại có nguy cơ gây tăng sắc tố đảo ngược. Khi so sánh với HQ, deoxyarbutin giúp làm sáng da ổn định hơn mà không cần sử dụng liệu pháp duy trì trong khi đó hiệu quả sáng da do HQ thường không ổn định và khó có thể duy trì được [29].
2.8. Vitamin E
Trong một nghiên cứu trong ống nghiệm của Funasaka, alpha-tocopheryl ferulate hòa tan trong lecithin có khả năng ức chế quá trình melanin hóa thông qua việc ức chế tyrosinase mà không ức chế sự phát triển của tế bào. Ngoài ra α-tocoph- erol và α-tocopheryl còn có tác dụng chống oxy hóa bằng cách ức chế các phản ứng sinh học gây ra bởi các gốc tự do [30]. Vitamin E dạng bôi cũng đã cho thấy hiệu quả lên các nếp nhăn và các dấu hiệu lão hóa da khác. Trên da heo, hỗn hợp vitamin E và ascorbic acid (vitamin C) tương tác hiệp lực với nhau, làm tăng khả năng bảo vệ da chống lại tia UV lên gấp bốn lần [31, 32].
2.9. Niacinamide
Niacinamide là dạng amid của vitamin B3, có khả năng ức chế vận chuyển melanosome từ tế bào melanocyte vào tế bào sừng từ 35-68% [33]. Niacinamide còn làm giảm các sản phẩm oxi hóa của collagen và giảm tình trạng sỉn màu da, cùng như làm sáng da. Nó không có tác dụng ức chế hoạt tính của tyrosinase [4].
2.10. Các loại thuốc bôi mới
Serum rucinol, một dẫn xuất của resorcinol có khả năng ức chế tyrosinase [6, 34]. Một thử nghiệm lâm sàng hai nữa mặt so sánh kem 4-n-butylresorcinol 0.1% với giả dược đã cho thấy được hiệu quả của chất này [35].
Oligopeptides là các chất ức chế tyrosinase mới. Trong một nghiên cứu được tiến hành bởi Ubeid, octapeptides P16-18 mang lại hiệu quả điều trị cao hơn HQ và gây độc tính tối thiểu đối với các tế bào da khác của người [35]. Một nghiên cứu sơ bộ (pilot study) về các trường hợp nám dai dẳng đã được thực hiện, và kết quả cho thấy chất này mang lại hiệu quả điều trị và không gây kích ứng da [36].
Lincomycin và linoleic acid là những chất có khả năng ức chế sinh tổng hợp melanin bằng cách tăng thoái hóa của tyrosinase và thúc đẩy đổi mới thượng bì. Lee và các cộng sự đã phát hiện ra rằng khi phối hợp lincomycin và linoleic acid với 0.05% betamethasone valerate sẽ mang lại hiệu quả điều trị cao hơn so với khi sử dụng giả dược và lincomycin đơn thuần [37].
2. LIỆU PHÁP PHỐI HỢP THUỐC BÔI
Các tài liệu y khoa có rất nhiều công thức phối hợp bộ ba kem bôi khác nhau: công thức Kligman (5% HQ, 0.1% tretinoin, và 0.1% dexamethasone), công thức Kligman điều chỉnh (4% HQ, 0.1% tretinoin, và 0.1% hydrocortisone acetate), công thức của Pathak (2% HQ, 0.05-0.1% tretinoin) và công thức của Westerhof (4.7% N-acetylcysteine, 2% HQ, và 0.1% triamcinolone acetonide) [6]. Việc phối hợp thêm tretinoin vào hydroquinone giúp ngăn cản sự oxi hóa HQ, đồng thời làm giảm tác dụng phụ của kem bôi steroids, và làm tăng tốc độ loại bỏ bỏ melanin thông qua khả năng làm bong da (tăng đổi mới thượng bì). Công thức phối hợp này giúp ức chế mạnh sự sản xuất melanin mà không gây phá hủy các tế bào melanocytes [1].
Ngày nay, một trong những công thức phối hợp bộ ba thuốc bôi được nghiên cứu rộng rãi và hiệu quả nhất đó là công thức chứa 4% HQ, 0.05% tretinoin, và 0.01% fluocinolone acetonide [38]. Trong một bài nghiên cứu tổng quan (review) của các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng, công thức phối hợp cho thấy được hiệu quả điều trị cao hơn so với HQ đơn thuần hoặc bất kì thành phần nào của bộ ba khi sử dụng đơn lẻ [39]. Bộ ba thuốc phối hợp chứa fluocinolone giúp cải thiện nám trung bình-nặng sau 12 tuần điều trị. Khi tình trạng nám được cải thiện, bệnh nhân sẽ được chuyển sang liệu pháp duy trì với liều bôi 2 lần mỗi tuần. Tuy nhiên, liều duy trì này đưa đến khả năng bị tái phát, và phải quay trở lại liệu pháp điều trị hàng ngày [41]. Ý nghĩa lớn nhất của việc sử dụng fluorinated steroid (flu- ocinolone acetonide) trong công thức bộ ba phối hợp sẽ làm tăng tính an toàn của sản phẩm hơn so với khi sử dụng non-fluorinated steroids (dexamethasone, hydro- cortisone, mometasone).
Chan và cộng sự đã so sánh hiệu quả của công thức bộ ba phối hợp (4% HQ, 0.05% tretinoin, và 0.01% triamcinolone) với HQ 4% trong điều trị nám. Kết quả cho thấy công thức bộ ba hiệu quả hơn HQ 4% khi điều trị nám ở người châu Á, mặc dù tỉ lệ viêm da do retinoid cao hơn khi sử dụng công thức bộ ba này. Trong quá trình nghiên cứu, mặc dù đỏ da thường gặp khi sử dụng công thức bộ ba, nhưng thường không nặng đến mức phải ngưng liệu trình điều trị. Thậm chí khi có chứa thành phần corticosteroid nhưng không có bệnh nhân nào báo cáo tình trạng teo da ở cuối nghiên cứu [40]. Tác dụng phụ của công thức bộ ba gồm đỏ da, bong vảy, da khô, kích ứng. Thuốc bôi theo công thức bộ ba được xem là thuốc bôi điều trị nám hiệu quả nhất hiện nay [38].
Công thức phối hợp HQ 4% với hyaluronic acid 0.01% có tỉ lệ gây kích ứng da thấp hơn so với khi sử dụng HQ một mình. Việc cho thêm glycolic acid 10% vào HQ giúp làm tăng bong vảy và tăng phân tán sắc tố, từ đó tăng khả năng làm sáng da [7]. Tuy nhiên, công thức này lại gây kích ứng cao hơn. Javaheri và các cộng sự đề xuất sử dụng lotion glycolic acid 10% và HQ 2% [42].
3. ĐIỀU TRỊ DUY TRÌ
Nám rất dễ khởi phát khi phơi nhiễm tia UV và do đó thường có xu hướng tái phát. Điều quan trọng trong giai đoạn điều trị duy trì nám đó là phải chăm chỉ sử dụng kem chống nắng hàng ngày, tránh tiếp xúc với tia UV (ánh sáng tự nhiên hoặc ánh sáng nhân tạo). Vazquez và Sanchez đã phát hiện ra rằng điều trị bằng HQ sẽ mang lại hiệu quả cao hơn khi bệnh nhân sử dụng chống nắng. Mặc dù hầu hết các nghiên cứu đều sử dụng chống nắng cho cả hai nhóm đối tượng nghiên cứu (nhóm điều trị và nhóm chứng), hầu hết các tác giả đều suy luận ra rằng tất cả các chất làm trắng đều tăng hiệu quả khi sử dụng kèm với chống nắng [43]. Tuy nhiên cần phải lưu ý rằng mặc việc sử dụng chống nắng là rất quan trọng trong điều trị tấn công và duy trì, nhưng bản thân nó không thể ngăn chặn sự tái phát [44], và do đó, duy trì bằng thuốc bôi là điều bắt buộc. Lựa chọn thuốc bôi duy trì sẽ tùy thuộc vào mức độ tuân thủ điều trị và độ nặng của nám trong lần tư vấn đầu tiên [41, 45].
Có một số ít nghiên cứu về việc giảm dần liều thuốc bôi khi điều trị nám. Trong một nghiên có kiểm soát, mù đôi và ngâu nhiên, Arellano đã so sánh việc giảm dần liều (3 lần mỗi tuần cho tháng đầu tiên, sau đó 2 lần mỗi tuần cho tháng thứ 3, và sau đó là 1 lần mỗi tuần cho tháng thứ 4) so với việc duy trì sử dụng 2 lần mỗi tuần. Kết quả cho thấy cả hai nhóm đều có hiệu quả tương tự nhau; tuy nhiên khi bôi cố định 2 lân mỗi tuần sẽ giúp trì hoãn sự tái phát lâu hơn trong nhóm bệnh nhân nám nặng, trong khi đó liệu pháp giảm liều dần lại có hiệu quả hơn so với nhóm nám trung bình [45].
4. KẾT LUẬN
Thuốc bôi vẫn là tiêu chuẩn vàng trong điều trị nám, trong đó hydroquinone là chất được sử dụng rộng rãi và được nghiên cứu nhiều nhất. Tuy nhiên, trong những năm gần đây các nghiên cứu đã chuyển hướng từ việc sử dụng hydroqui- none đơn trị liệu sang nghiên cứu những chất có hiệu quả tương đương nhưng an toàn hơn. Đơn trị liệu với azelaic acid, retinoids, kojic acid, và các chất làm trắng mới được ủng hộ trong những năm gần đây, đặc biệt là trong kỉ nguyên của dược mĩ phẩm không chứa hydroquinone như hiện nay. Mặc dù bùng nổ nhiều liệu pháp điều trị nám mới, công thức phối hợp bộ ba thuốc vẫn là liệu pháp thuốc bôi hiệu quả nhất cho đến bây giờ. Cuối cùng, điều hết sức quan trọng là phải sử dụng kem chống nắng phổ rộng- sự thành công của điều trị nám phụ thuộc vào việc chống nắng nghiêm ngặt và xem đây như là một liệu pháp điều trị bổ trợ.
5. TÀI LIỆU THAM KHẢO
- Gupta AK, Nouri K, Taylor The treatment of melasma: a review of clinical trials. J Am Acad Dermatol. 2006;55(6):1048–65.
- Prignano F, Ortonne JP, Buggiani G, Lotti Therapeutical approaches in melas- ma. Dermatol Clin. 2007;25(3):337–42.
- Rigopoulos D, Gregorious S, Katsamabas A. Hyperpigmentation and melasma. J Cosm Dermatol. 2007;6:195–202.
- Briganti S, Camera E, Picardo M. Chemical and instrumental approaches to treat hyperpigmentation. Pigment Cell Res. 2003;16(2):101–10.
- Bandyopadhyay Topical treatment of melasma. Ind J Dermatol. 2009;54(4):303
- Sarkar R, Pooja A, Garg VK, Sonthalia S, Gokhale N. Melasma update. Ind Derma- tol Online J. 2014;5(4):426–35.
- Ibrahim Z, Gheida S, Maghraby G, Farag Evaluation of the efficacy and safety of combinations of hydroquinone, glycolic acid, and hyaluronic acid in the treatment of melasma. J Cosmet Dermatol. 2015;14(2):113–23.
- Tirado-Sanchez A, Santamaria-Roman A, Ponce Olivera Efficacy of dioic acid compared with hydroquinone in the treatment of melasma. Int J Dermatol. 2009;48:893–5.
- Marta R, Berneburg M, Arellano I, Picaro M. Treatment of melasma. J Am Acad Dermatol. 2006;54(5):S272–81.
- Ebanks JP, Wickett RR, Boissy RE. Mechanisms regulating skin pigmentation: the rise and fall of complexion and coloration. Int J Mol Sci. 2009;10(9):4066–87.
- Balina LM, Graupe K. The treatment of melasma. 20% azelaic acid versus 4% hydroquinone. Int J Dermatol. 1991;30(12):893–5.
- Sivyathorn A, Verallo-Rowell V, Graupe 20% Azelaic acid cream in the topical treatment of melasma: a double-blind comparison with 2% hydroquinone. Eur J Dermatol. 1995;5:680–4.
- Lim Treatment of melasma using Kojic acid in a gel containing hydroquinone and glycolic acid. Dermatol Surg. 1999;25:282–4.
- Kim DH, Hwang JS, Baek HS, Lee BG, Chang I, Kang H, et al. Development of 5-[(3- aminopropyl)phosphinooxy]-2-(hydroxymethyl)-4H-pyran-4..
Tham khảo thêm một số bài viết cùng chủ đề
